那些最早参加PD-1免疫治疗临床试验的患者，后来怎么样了？

药明康德/报道

现如今，但凡对医学稍微有点关心的人，都知道免疫治疗是一种很有前途的抗癌疗法。目前相当受关注的一种免疫疗法是PD-1抑制剂，比如大家经常听到的“K药”、“O药”等。

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在一些新闻报道中，我们往往会看到癌症免疫疗法在一部分患者中产生了非常明显的疗效，比如肿瘤明显缩小甚至完全消失。但是PD-1抑制剂毕竟是一种非常年轻的治疗方法，从第一位患者参加临床试验到现在也只不过十多年，它的长期疗效怎么样呢？

长期随访结果揭晓

最近，由约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的免疫治疗专家领导的研究团队报告了一种PD-1抑制剂的长期随访研究结果。这项研究发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）。

这项研究采用的药物是纳武利尤单抗（商品名Opdivo，俗称“O药”）。这是纳武利尤单抗的第一个多次给药临床试验，参加试验的患者是既往治疗失败的晚期黑色素瘤、肾细胞癌或非小细胞肺癌的患者。

这项研究随访了270名成年男性和女性患者，结果显示，5年生存率高于预期：黑色素瘤为34.2％，肾细胞癌为27.7％，非小细胞肺癌为15.6％。

千万不要小看这些数字。因为在这项临床试验开始的时候，也就是2008年，如果对这些晚期癌症患者采用当时的标准治疗，那么晚期黑色素瘤的3年生存率约为5％，晚期非小细胞肺癌的5年生存率为6％。也就是说，纳武利尤单抗治疗大大提高了这些晚期癌症患者的5年生存率。

PD-1是免疫细胞上的一种蛋白分子，它能与肿瘤细胞表达的PD-L1分子相互作用。癌细胞通过这种抑制性相互作用来“躲避”身体的免疫攻击。纳武利尤单抗和其他同类药物抑制了PD-1的作用，恢复了免疫系统识别和杀死癌细胞的能力，使肿瘤细胞“无处藏身”。

哪些因素会影响长期疗效

研究报告的主要作者、约翰霍普金斯大学癌症免疫疗法研究所副主任Suzanne Topalian医学博士表示，研究团队还确定了患者的一些临床和实验室特征，这些特征与长期疗效有关。

这项研究发现，肿瘤负荷较大的患者，或已扩散至骨骼或肝脏的癌症患者，生存5年的可能性显著降低。

此外，在纳武利尤单抗治疗开始时，血液中免疫细胞（淋巴细胞）计数低的患者受益的可能性显著降低——患者在进入试验前接受的某些化疗可能会降低其淋巴细胞计数。

开始时的症状也可能影响长期结果。Topalian博士指出，“进入试验时没有任何癌症相关症状的患者，5年生存率显著高于出现症状的患者。”

另外一个值得注意的是副作用。Topalian博士指出，在这项5年生存研究中发现，与没有副作用的患者相比，出现纳武利尤单抗相关副作用的患者，总生存时间显著更长：

• 对于有任何不良事件的患者，中位生存时间为19.8个月；

• 对于有严重不良事件的患者，中位生存时间为20.3个月；

• 而未发生任何不良事件的患者仅为5.8个月。

使用纳武利尤单抗后，约10％至20％的患者出现严重不良事件，包括肺部或肠道的炎症反应。纳武利尤单抗最常见的副作用是疲劳和皮疹。在大多数情况下，免疫疗法的副作用可以在临床上进行控制，以防止它们危及生命。

至于为什么不良事件似乎是使用纳武利尤单抗的患者长期生存的标志，Topalian博士表示，她的研究团队和其他团队正在继续探讨具体的原因。

“纳武利尤单抗会激活免疫反应。虽然我们希望这些反应仅针对癌细胞，但在某些情况下会产生溢出效应，我们会遇到针对正常组织的免疫反应。”她说， “如果患者发生这些副作用，那么倒有可能获得更好的治疗反应和长期效果。真正的问题在于，我们是否可以设计出治疗方法，来控制这些副作用，而又不会干扰抗肿瘤免疫反应。”

癌症免疫治疗的未来

今年还有一项研究报告总结了另一款PD-1免疫治疗药物帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称“K药”）的长期疗效，结果与纳武利尤单抗相似：

• 在以前经过治疗的非小细胞肺癌患者中，5年总生存率达到相似的16％；其中，在肿瘤表达PD-L1阳性的经过治疗患者中略高于25％。

• 在经过治疗的黑色素瘤患者中，5年生存率达到相同的34％。
  

尽管一部分患者获得了长期生存，这确实证实了针对PD-1/PD-L1的药物在癌症免疫治疗中的作用，但值得注意的是，这些药物作为单一疗法尚未产生足够的活性和功效来取代晚期实体瘤一线治疗中的标准治疗（除了黑素瘤和表达高水平PD-L1的非小细胞肺癌之外）。在胃癌、食道癌、头颈部肿瘤和膀胱癌患者，新的研究结果也显示单一疗法只能局限于符合严格标准的一小部分患者。

所以，免疫治疗虽好，但在大多数情况下，也并不能单枪匹马，包打天下。

目前，以PD-1/PD-L1抑制剂类药物作为骨干的联合疗法研究正在呈指数式增长。有科学家在一篇文章列举了超过2250项免疫治疗试验，其中1716项是研究PD-1/PD-L1检查点抑制剂，共有240多种组合药物。另外，有关个体化免疫治疗的研究也在增加。

我们祝贺医生和科学家在癌症免疫治疗领域取得的这些了不起的成就，并期待他们带来更多更好的药物和治疗！

参考资料

[1] Favorable Five-Year Survival Reported For Patients With Advanced Cancer Treated With The Immunotherapy Drug Nivolumab. Retrieved Jul 29, 2019, from https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/favorable-five-year-survival-reported-for-patients-with-advanced-cancer-treated-with-the-immunotherapy-drug-nivolumab

[2] Topalian, et al. (2019). JAMA Oncology, https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2738775

[2] Zimmermann, et al. (2019). JAMA Oncology, https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2738769

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